Her på siden vil professorerne i Danmark på skift poste et aktuelt forskningsrelevant indlæg til inspiration og debat i selskabet.

 

December:

Brain white matter structural properties predict transition to chronic
pain. Pain. 2013 Oct;154(10):2160-8

link til pubmed 

Professor, dr.med. Tom Bendix, Videncenter for reumatologi og rygsygdomme, Glostrup Hospital 

Endnu et nyt aspekt i patologi bag rygsmerter?

Ryg-/nakkesmerter er som bekendt langt den hyppigste årsag til disability og samtidig den dyreste sundhedsmæssige post. Der er derfor lidt ejendommeligt, at det har en næsten usynlig plads i de medicinske studenters undervisning i København, - i forskningsinteresse og - i fondstildelinger. 

Gennembrud i forståelsen af rygsmerter 

I virkeligheden er der 3 elementer i rygsmerte, som normalt ikke kan adskilles.
·        Dels sker der noget i selve ryggen. Discus spiller stadigt hovedrollen, og Modic-forandringer (MC) repræsenterer tilsyneladende et længe ventet gennembrud, og kan nok forklare en del rygsmerter.  Måske1/4 af længevarende smerter?  Flere har dem har MC, men de er ikke altid årsagen til aktuelle smerter. Claus Manniche har på dette sted givet en elegant oversigt over emnet.
·        Dels er der samspillet med musklerne.  Fysiologisk er der følere på overfladen af disci, og deres input deltager i muskel-/bevægelses koordinationen.  Problemet er så, at hvis der er sprækker i annulus, vil der også indefra komme speciel stor stimulation af disse følere, så muskel-spændinger sættes i gang. Givetvis er en del af de akutte lændehold kramper i de små rygmuskler.
·        Det 3. element er hjernes modtagelse af smerten. 

Den aktuelle ’månedens artikel’ handler om det sidstnævnte. Dette har tidligere været opfattet lidt firkantet som:  Enten er der tale om en regulær smerteregistrering, eller – hvis patienten syntes mere optaget af smerten end, hvad den perifere forandring burde give anledning til – så var det nok nogle neurotiske mekanismer af en art, der spillede ind.  Dette kan det naturligvis stadigt være iblandt.
Så kom ’fear avoidance’: Gentagne smerteepisoder ved f.eks. sidebøjning til venstre gør, at man bliver bange for at bøje til venstre, og hvis man bare tænker på at gøre det, så har man kunnet registrere, at muskelspændinger sætter ind, allerede før bevægelsen egentlig foregår. At give patienten en tillidsfuld forståelse gør, at mange har fået et mere afslappet liv og har oftere valgt at gå tilbage i arbejde.  ”Det selvfølgelig er træls, når noget gør ondt, men da det ikke skader de biologiske strukturer på længere sigt, kan ryggen godt tåle et fysisk aktivt liv trods smerter.”  - selvflg. ledsaget af en uddybende forklaring.
Sidste skud på stammen i hele dette spil er leveret af funktionel, cerebral MR-skanning, og det er et eksempel herpå, som månedens artikel leverer.
24 ptt. med subakutte lændesmerter – initialt nogenlunde ens - inddeltes et år senere i dem der var restitueret hurtigt, og dem der stadigt havde smerter.  Alle blev cerebralt MR-skannet – blindet for smerte-forløb.  Det viste sig, at dem der var blevet hurtigt raske havde et velorganisret, vel-myeliniseret forløb af nervefibre et bestemt sted i den hvide substans, mod dem med stadige symptomer, der havde tegn på en myelin-skade.
Har diskuteret dette med specialist på området, professor Henrik Larsson, Glostrup Hospital, og vil her give en populær forklaring.
Det man specifikt kan måle ved en sådan skanning er, om vandmolekylerne i ekstracellulær-væsken enten bevæger sig overvejende i en længderetning i de smalle parallelt forløbende ”rør” mellem velmyeliniserede nervebaner.  Eller om vandmolekyler bevæger sig noget mere rundt i alle retninger, hvilket de i højere grad vil gøre, hvis myelinen fylder mindre, og derfor giver bedre plads.
Hvad betyder så dette?
Det kan selvfølgelig være svært at forstå umiddelbart, hvorfor dette skulle påvirke vores smerteopfattelse, men kunne måske skyldes, at den neuronale bearbejding på en eller anden måde er uhensigtmæssig – ”overbelastning?” - som så fører til degeneration langs de myeliniserede baner ?
Det er givet, at der skal forskes mere i det. Er dette fund overhovedet noget, der kan reproduceres?  Er det høne eller æg?  Det er klart, at egentlige smerteforsøg med fMRI kunne være interessant, for at se om nogle er mere 'smertefølsomme' end andre. Ved ”tung” rehabilitering  –  skal man cerebralt MR-skanne?  Og hvis man finder denne demyeliniseering, skal man så læne sig tilbage og sige: ”Nå, men så er der jo ikke noget at gøre ved det”?
Disse spørgsmål må fremtidig forskning selvfølgelig belyse gradvist, men under alle omstændigheder er det muligt, at vi er ved at bevæge os fra det psykologiske, til at der også på dette punkt er et biologisk/strukturelt påviseligt grundlag bag hjernens opfattelse af nogle af rygsmerterne?

Også dén del af fremtiden bliver spændende! 

Oktober/november:

Klinisk professor Torkell Ellingsen,  Reumatologisk Afdeling C, OUH 

Kære kolleger.

Tak for muligheden for at gennemgå en artikel med mulig relevans for reumatologer. 

Jeg vil starte med at nævne et systematisk review af guideline-rekommandationer for kardiovaskulær sygdom udarbejdet af Barber et al (1). Dette systematiske review gennemgår 104 guidelines for kardiovaskulær prævention hos baggrundspopulationer forskellige steder i verden. Kun syv af disse 104 guidelines nævner reumatoid artrit. Derudover gennemgås 10 guideline-rekommandationer for håndtering af kardiovaskulær sygdom ved reumatoid artrit. Ud af disse 10 reumatoid artrit kardiovaskulære guidelines er det kun EULAR-guidelinen, der anbefaler kontrol af sygdomsaktivitet som et tiltag til at reducere kardiovaskulær risiko. To diskuterer, at Methotrexate reducerer kardiovaskulær risiko (den britiske og den spanske). Ingen af disse guidelines anbefaler brug af Aspirin, to er ligefrem imod. Den spanske guideline diskuterer kardiovaskulær beskyttende effekt af opstart af Plaquenil og anti-TNF-behandling. Fem af disse guidelines anbefaler en vurdering af kardiovaskulære risikofaktorer, og to anbefaler risk-scores (som f.eks. DANBIO’s årsvisit risk-score). Tre guidelines anbefaler motion og rygestop. EULAR og den spanske guideline anbefaler, at nationale guidelines implementeres i behandling af dyslipidæmi. Fem guidelines anerkender vigtigheden af en multidisciplinær strategi til kontrol af kardiovaskulær komorbiditet. Men hidtil er der ikke etableret evidens fra randomiserede, kliniske studier i forhold til, hvad der er det bedste tiltag for en population af leddegigt patienter. 

Det er velkendt, at reumatoid artrit patienter har en uafhængig risikofaktor for at udvikle kardiovaskulær sygdom med fatalt forløb, der svarer til type 2 diabetes. Det er vist både i det hollandske studie fra 2009 af Peter et al (2) og siden  bekræftet i et dansk studie af Lindhardsen og kolleger (3), der ligeledes finder, at en population af kroniske leddegigtpatienter (N=265) har samme risiko for at udvikle myokardieinfarkt som type 2 diabetes patienter (N=3948). 

Dette leder naturligt hen til artiklen, som jeg vil anbefale at læse, dvs. det er egentlig tre artikler publiceret af Gæde og kolleger fra Steno Diabetes Centret (4). og New England Journal of Medicine (5)  og New England Journal of Medicine (6). Studierne viser i et randomiseret design, at en multifaktoriel intervention mod kardiovaskulær sygdom vurderet ved hypertension, dyslipidæmi, kontrol af diabetes, herunder mikroalbuminuri, signifikant reducerede dødelighed og enhver tænkelig komplikation associeret til type 2 diabetes. Den multifaktorielle intervention blev udført af sygeplejersker ved Steno Diabetes Centret hver 3. måned, hvor blodtryk, mikroalbuminuri, dyslipidæmi og HbA1c blev målt, og intervention  blev indledt, såfremt nationale guidelines indicerede dette som nødvendigt. En tilsvarende arm på 80 patienter fik konventionel terapi ved praktiserende læge (dvs de praktiserende læger gjorde som de plejede at gøre). Disse havde allerede efter et år øget kumulativ incidens af kardiovaskulære events vurderet ved en simpel journalgennemgang. 

Som bekendt har disse studier dannet grundlag for vores nationale tiltag overfor type 2 diabetes, som har været med til at reducere mortalitet og komorbiditet væsentligt hos disse patienter. 

Måske er det på tide, at vi begynder at tænke på samme måde i forhold til vore leddegigtpatienter, især fordi der ikke er viden fra randomiserede tiltag indenfor området. 

Vi er derfor en gruppe kolleger på flere afdelinger i Danmark, der er gået i gang med et lignende randomiseret tiltag.

 

Venlig hilsen

Torkell Ellingsen
Klinisk professor
Reumatologisk Afdeling C, OUH

(1)   Arthritis care and research. Juli 2014. DOI: 10.102/ACR.22418.
(2)   Arthritis and Rheumatism, Arthritis care and research. 2009: 61:1571-79.
(3)   Annals of Rheumatic Diseases; 2011:70:929-34.
(4)   Lancet, 1999 ;353:617-22.
(5)   NEJM, 2003;348:383-93.
(6)   NEJM, 2008;358:580-91.

August/September:

Adalimumab added to a treat-to-target strategy with methotrexate and intra-articular triamcinolone in early rheumatoid arthritis increased remission rates, function and quality of life. The OPERA Study: an investigator-initiated, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014 Apr;73(4):654-61.

link til pubmed

Professor, overlæge Kim Hørslev-Petersen, Kong Christian X’s Gigthospital i Gråsten 

Motiv for valg af artikel:

Som optakt til de reumatologiske highlights i Svendborg 2014 har jeg valgt OPERA år 1 artiklen som blev publiceret i foråret 2014.
Traditionen med danske investigator initierede multicenter undersøgelser, der i 1997 blev indledt med CIMESTRA studiet (se månedens indlæg marts/april 2014) fortsatte med OPERA studiet. Fjorten afdelinger har bidraget til disse studier, der har vakt international anerkendelse for deres konsekvente gennemførelse med et meget lavt frafald og for deres bidrag med væsentlige resultater. Nationalt har de bidraget til revision af de reumatologiske behandlings guidelines.
CIMESTRA studierne viste at en treat-to-target (DAS28<3,2 og ingen hævede led) behandlingsstrategi med metotrexat og intra-artikulær steroid inden for de første seks måneder efter debut af leddegigt medførte fremragende sygdomskontrol hos de fleste patienter. 76% havde DAS28<2.6 efter 5 års behandling.  Undersøgelsen viste dog også at 53 % havde udviklet radiologisk progression og 15% var startet med biologisk medicin. Det rejste spørgsmålet om biologisk behandling (adalimumab) føjet til metotrexat og intra-artikulær steroid i begyndelsen af sygdommen yderligere ville forbedre det kliniske og radiologiske udkomme af behandlingen.
180 patienter med nyopdaget ubehandlet leddegigt (<6 måneders varighed) deltog i undersøgelsen. Patienterne fik metotrexat 7,5 mg/uge (øget til 20 mg/uge inden 2 måneder) plus adalimumab 40 mg hver anden uge (adalimumab-gruppe, n = 89) eller metotrexat + placebo-adalimumab (placebo-gruppe, n = 91). Ved alle besøg blev triamcinolon injiceret i hævede led (max. fire led/besøg). Hvis lav sygdomsaktivitet ikke var opnået, blev sulfasalazin 2 g/dag og hydroxychloroquin 200 mg/dag tillagt behandlingen efter 3 måneder, og anden biologisk medicin efter 6-9 måneder. Effekten blev primært vurderet på andelen af patienter, der nåede behandlingsmålet (DAS28CRP <3.2). De sekundære effektmål inkluderede DAS28CRP, remission, HAQ, EQ-5D og SF-12. Analysen blev foretaget gennem intention-to-treat med sidste observation fremført. Der var ingen forskel på baseline karakteristika mellem grupperne. I adalimumab gruppen/placebo-gruppen var den akkumulerede 12-måneders triamcinolon mængde 5,4/7,0 ml (p = 0,08). Tre-stof behandling blev anvendt i 18/27 patienter (p = 0,17). Efter 12 måneder var DAS28CRP<3.2 opnået i 80%/76% (p = 0,65) og DAS28CRP var 2,0 (1,7-5,2) (medianer (5/95-percentilen intervaller)) versus 2,6 (1,7-4,7) (p = 0,009). Remission var hyppigere hos de adalimumab behandlede patienter (DAS28CRP <2,6: 74%/49%, CDAI?2.8: 61%/41%, SDAI <3.3: 57%/37%, EULAR/ACR Boolean: 48%/30% (0,0008 <p <0,014, NNT: 4,0-5,4). Forbedring i HAQ, SF12PCS og EQ-5D efter 12 måneder var mest udtalt i adalimumab gruppen. Behandlinger var veltolereret med få bivirkninger.
I det efterfølgende år blev patienterne fulgt i et åbent studie. Adalimumab/placebo behandlingen blev (fortsat blindet) seponeret og adalimumab kun påbegyndt hvis patienterne havde sygdomsaktivitet trods iværksat tre-stof behandling. Resultater fra denne opfølgning vil blive fremlagt på highlights i Svendborg.
Studiet rejste spørgsmål til opfølgende undersøgelser. Det er derfor naturligt at den danske tradition med investigator initierede undersøgelser fortsætter med det danske DANACT studiet. hvor adalimumab er udskiftet med tocilizumab, og det skandinaviske NORDSTAR studie, hvor tre forskellige biologiske behandlinger sammenlignes med en konventionel DMARD og steroid treat-to-target strategi baseret på den danske CIMESTRA, den svenske SWEFOT og den finske FINRACO strategi. Især det skandinaviske studie er epokegørende. Jeg skal varmt opfordre alle afdelinger til at overveje mulighederne for at bidrage til denne store satsning hvor 800 patienter inkluderes og hvor de forskellige behandlinger testes head-to-head i et tidligt initierings- og efterfølgende seponeringsstudie.

Juni/Juli:

Stem cell transplantation in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2013, 25:719–725 

link til pubmed

videolink

Professor, overlæge Søren Jacobsen, Afd. for Infektionsmedicin og Reumatologi, Rigshospitalet. 

Motiv for valg af artikel:

Formidle budskabet om at autolog stamcelletransplantation er en behandlingsmulighed ved systemisk sklerose (SSc, sklerodermi), at udvælgelsen af de rette kandidater til denne behandling er et de mest kritiske punkter i den samlede behandlingsproces og at behandlingen for denne indikation er indført på Rigshospitalet.
Autolog stamcelle transplantation (AST) er en medicinsk intervention, som bl.a. har fundet anvendelse indenfor behandling af autoimmune sygdomme ved at ”nulstille” immunsystemet og dermed dæmpe eller fjerne den uhensigtsmæssige immunreaktion. 
AST indeholder 3 trin som består af 1) mobilisation af stamceller med i.v. cyclofosfamid og s.c. vækstfaktor (G-CSF), 2) efterfølgende isolation af stamceller fra perifere cirkulation ved leukaferese, kryopreservation, evt. forudgået af ex-vivo optimering og 3) konditionering  med højdosis kemoterapi og lymfocytdepletion, evt. helkropsbestråling efterfulgt af reinfusion af de haematopoetiske stamceller. I den sidste fase er fokus på den øgede risiko for infektioner og virale reaktiveringer meget vigtigt.Proceduren er afprøvet under kontrollerede omstændigheder ved SSc i 2 studier som begge viser, at AST er i.v. cyclofosfamid pulsbehandling overlegen. I et randomiseret fase 2 studie af 19 patienter med diffus kutan SSc (dcSSc) med forskellige grader af indre organ involvering fandtes en så tydelig positiv effekt af AST, hvad angår forandringer i hud og lunger samt livskvalitet, at studiet blev stoppet før tid. 8 ud af 10 AST behandlede patienter havde vedvarende effekt efter gennemsnitlig 2,6 år. Ingen patienter døde i forbindelse med interventionen eller under opfølgning. Disse resultater er konsolideret i et randomiseret fase 3 studie af 156 patienter med dcSSc, hvor den procedurerelaterede mortalitet (n=8) dog var 10%. På trods af dette var den samlede mortalitet lavest i AST gruppen (n=16) sammenlignet med kontrolgruppen (n=24), hvor de fleste dødsfald var på grund af progredierende sygdom. Ved dcSSc med dårlig prognose synes AST således at være effektivt med hensyn til at stoppe/revertere sygdomsprogression og bedre overlevelsen. Forskellige immunologiske studier viser at denne effekt er associeret til væsentlige ændringer i immunsystemet, som er mere udtalte for AST end i.v. cyclofosfamid.
Udvælgelse af de rette kandidater til denne behandling er den store udfordring, idet patienterne skal udvise tegn på dårlig prognose (fx hurtigt progredierende involvering af hud, lunger eller andre indre organer) dog uden at være prægede af sygdomsskader (fx svære grader af nedsat diffusionskapacitet, pulmonal hypertension, hjerteinvolvering eller malabsorption) som kan påvirke deres overlevelseschancer i forbindelse med AST proceduren. Senest er det blevet evident at AST kandidater bør screenes for subkliniske overledningsforstyrrelser, som kan blive manifeste under AST proceduren med øget dødelighed til følge. Fokus og opfølgning på sådanne komorbiditeter vil formentlig kunne halvere den hidtidigt rapporterede procedurerelaterede mortalitet.
I Danmark er det muligt at blive vurderet med henblik på behandling med AST på Rigshospitalet. I et tværfagligt samarbejde er der her over de seneste 3 år foretaget AST på flere patienter med autoimmun sygdom, heraf 3 patienter med dcSSc, hvor der er observeret forbedring af hud- og lungeinvolvering.
AST er således i Danmark en ny behandlingsmodalitet der kan overvejes ved svær sklerodermi med dårlig prognose, men kritisk udvælgelse af kandidater til behandlingen er en forudsætning for gode behandlingsresultater.

Maj:

McArdle disease: Another systemic low-inflammation disorder? 
Neuroscience Letters 431, 106-111, 2008. 

link til pubmed

Professor, overlæge Henrik Galbo, Afd. for Infektionsmedicin og Reumatologi, Rigshospitalet. 

Motiv for valg af artikel:

Almindeligvis forstås ved reumatologi ”bevægeapparatets medicinske lidelser”. I praksis defineres reumatologien imidlertid blandt andet af såkaldt historiske årsager, hvorunder hører fortidige, personlige faglige interesser, mindre skarpt og éntydigt. For eksempel hører ledblødninger ved hæmofili under det hæmatologiske speciale, selvom de kan være dominerende og give udtalte lokale gener. Knoglesygdommen osteoporose varetages i vidt omfang ligeligt af reumatologer og endokrinologer. Type 2 diabetes regnes for en endokrinologisk lidelse, selvom der kan argumenteres for, at det egentlig primært er en muskelsygdom, da insulinresistens i tværstribet muskulatur er en tidlig, patogenetisk udløsende og central manifestation, der kan afhjælpes gennem fysisk træning. Muskelischæmi og heraf eventuelt forårsaget claudicatio håndteres under hjerte-kar specialet, såfremt årsagen er arteriosklerose, men under reumatologi, hvis der er tale om arteritis.
Hvad angår anerkendte inflammatoriske muskelsygdomme, som f.eks. polymyositis, hører de i dag til i grænselandet mellem reumatologi og neuromedicin, men behandlingen varetages typisk i reumatologisk regi, formentlig fordi man her i det hele har længst og bredest erfaring med immunmodulerende terapi. Det er for mig at se ikke indlysende, at muskeldystrofierne og de metaboliske muskelsygdomme, som tilfældet er, håndteres af neuromedicinere og ikke af reumatologer. For så vidt angår muskeldystrofierne, kan det i denne forbindelse nævnes, at kliniske og dyreeksperimentelle studier inden for de senere år har vist, at inflammatoriske mekanismer omfattende blandt andet immuncelle infiltrater bidrager til disse sygdommes patogenese, og at immunmodulerende terapi med glukokortikoid og TNF-alpha hæmning kan have terapeutisk potentiale (1,2).
Blandt de metaboliske muskelsygdomme har jeg i samarbejde med Neuromedicinsk Afdeling, Rigshospitalet, for nyligt studeret patienter med mitokondrieinsufficiens (N Rue, J Vissing and H Galbo. Insulin resistance and increased muscle cytokine levels in patients with mitochondrial myopathy. J Clin Endocrinol Metab, in revision 2014). Oplægget var, at den ved type 2 diabetes foreliggende insulinresistens har været søgt forklaret ved nedsat mitokondriefunktion i skeletmuskulatur, og at denne teori kunne belyses ved undersøgelse af mitokondrieinsufficiente patienters insulinfølsomhed. Endvidere kan mitokondrieinsufficiente patienters nedsatte fysiske formåen ikke alene forklares ved deres nedsatte oxidative kapacitet, hvorfor man kunne forestille sig, at lokal cytokinproduktion i musklerne medvirker til at hæmme muskelfunktionen. Og en sådan cytokinproduktion kunne eventuelt være en konsekvens af nedsat insulinfølsomhed. Vi fandt faktisk, at de 8 undersøgte patienter repræsenterende forskellige typer af nedarvet mitokondriel myopati havde lavere insulinfølsomhed end 8 matchede, raske personer. Endvidere kunne vi med mikrodialyse vise, at patienterne havde højere interstitielle koncentrationer i vastus lateralis muskel af en række cytokiner, f.eks. TNF-alfa, IL-6, IL-8, IL-10 og MCP-1, end kontrolpersonerne, mens koncentrationerne i plasma var ens i de to grupper. Patienterne har således en lokal, ”low grade” inflammation i musklerne af mulig klinisk betydning.
I forbindelse med udarbejdelsen af manuskriptet omhandlende det beskrevne studie blev jeg opmærksom på ovenstående artikel. I denne beskrives en undersøgelse af cytokin koncentrationer i plasma hos 31 patienter med en anden metabolisk muskelsygdom, McArdle´s sygdom. I forhold til kontrolgruppen havde patienterne forhøjede koncentrationer af flere cytokiner, f.eks.  TNF-alfa, IL-10, IL-12 og IL-17. Det konkluderedes, at patienterne har en kronisk, systemisk, ”low-grade” inflammation. I modsætning til vort studium havde patienterne i McArdle studiet forhøjede plasma koncentrationer af kreatin kinase, hvorfor muskelskade kan have været medvirkende til den systemiske inflammation i det sidstnævnte studium.
Men under alle omstændigheder giver påvisningen af forskellige former for inflammation ved muskeldystrofi og metaboliske muskelsygdomme yderligere vægt til den opfattelse, at disse sygdomme ikke naturnødvendigt hører til i neuromedicinsk regi, og at grænsedragningen mellem de forskellige medicinske specialer ikke bør betragtes som fastlagt for evigt. 

Referencer:

1.Evans NP, Misyak SA, Robertson JL, Bassaganya-Riera J, and Grange RW. Dysregulated intracellular signaling and inflammatory gene expression during initial disease onset in Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil 88:502-522, 2009.

2.Tasca G, Pescatori M, Monforte M et al. Different molecular signatures in magnetic resonance imaging-staged facioscapulohumeral muscular dystrophy muscles. PLoS ONE 2012;7:e38779.doi:10.1371. 

Marts/April:

Short- and long-term effi cacy of intra-articular injections with betamethasone as part of a treat-to-target strategy in early rheumatoid arthritis: impact of joint area, repeated injections, MRI findings, anti-CCP, IgM-RF and CRP.
Ann Rheum Dis 2012;71:851–856. 

link til pubmed

Professor, overlæge Merete Hetland, Videncenter for reumatologi og rygsygdomme, Glostrup Hospital 

Motiv for valg af artikel:

  Jeg har valgt denne artikel, som er en udløber af Cimestra studiet. I artiklen præsenteres resultater, der viser, hvor effektivt og sikkert det er at give intra-artikulære injektioner med glukokortikoid hos patienter med nyopstået RA.
  I Cimestra studiet blev over en toårig periode givet 2,166 injektioner fordelt på 1,373 led hos 160 patienter med nyopstået RA. Patienterne fik desuden behandling med methotrexate og cyklosporin/placebo-cyklosporin.
  Injektionerne blev givet, når et led var hævet ved den kliniske undersøgelse, og der blev ikke brugt ultralyd. I alt blev 531 led injiceret to gange, og 262 led blev injiceret 3 gange. Der blev injiceret op til 4 led ved et besøg, dog max 4 ml betametason (Diprospan) per besøg.
  Den kliniske effekt indtrådte, som forventet, særdeles hurtigt: Allerede efter 14 dage havde 50% af patienterne opnået et EULAR godt respons, og det steg til 62% efter 6 uger, dvs før man rigtigt kunne forvente effekt af DMARD behandlingen.
  Efter henholdsvis 1 år var knapt to trediedele af de injicerede led fortsat uden tegn på inflammation, og efter 2 år var det tilfældet for ca. halvdelen. Det var en overraskelse for forskergruppen, at injektionerne (sammen med DMARD) resulterede i så effektiv og langvarig ”ro” i det enkelte led.
  Som forventet var effekten af injektionerne størst (=mest langvarig) for de led, som blev injiceret første gang (57% efter to år), men også tilfredsstillende for de led, som blev injiceret for anden (43%) og tredie (32%) gang.
  De patienter, som havde størst effekt af injektionerne var de anti-CCP positive patienter. Ptt med høj synovitis score ved MR havde, som forventeligt, dårligere effekt end dem med lav score.
  Den kumulerede dosis var lav – svarende til ca. 1 mg prednisolon/dag, og bivirkningerne var få og forbigående.
  I en anden publikation (Jensen TW et al, Ann Rheum Dis. 2013 May 9. [Epub ahead of print]) fandt vi, at ledinjektionerne havde beskeden effekt på knogleomsætningen vurderet ved DXA og DXR og at behandling med Alendronate beskyttede effektivt mod knogletab i lumbalcolumna.
  Konklusionen er således, at det er sikkert og effektivt at give intra-artikulære injektioner med glykokortikoid til patienter med nyopstået RA uden brug af ultralyd.

Januar/Februar:

Increased soluble Programmed Death 1 (sPD-1) is associated with disease activity and radiographic progression in early rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol. 2013 Nov 1. [Epub ahead of print] 

link til pubmed

Professor, overlæge Bent Deleuran, Reumatologisk afd. U, Aarhus Universitetshospital og Institut for biomedicin, Aarhus Universitet. 

Motiv for valg af artikel:

Reumatoid artritis er genetisk forbundet med ændringer i antigen præsentationen (HLA-DR) og regulatorer af T-celle responset (PTPN og CTLA-4). Disse gener er specielt relateret til antigen præsentation mellem CD4 celler og antigenpræsenterende celler.
 For korrekt antigen genkendelse skal en række faktorer være opfyldt. Typisk aktiveres en meget stor gruppe T-celler i denne proces, indtil nogle få udvælges til at være langtidshukommelses T-celler. Denne optimeringsproces sker i den lymfoide folikel og kræver i sagens natur både overlevelsesfaktorer og faktorer, der kan inducere celle død. En meget central faktor der inducerer celledød, er ”programed cell death 1 (PD-1)”. PD-1 inducerer celledød af CD4+ T celler, der ikke er optimalt aktiverede. Således er balancen mellem graden af antigen genkendelse og celledød afgørende for, at de mest specifikke T-celler udvælges. PD-1’s rolle bekræftes af de nylige studier af anti-PD-1’s effekt på cancer. Her er de hyppigst bivirkninger netop opblomstring af autoimmune sygdomme (1). 

PD-1 kan kløves fra cellens overflade og findes i en opløselig (soluble, sPD-1) form. I ovenstående studie har vi vist, at sPD-1 kan detekteres i plasma fra patienter med tidlig reumatoid artritis (2). Patienterne kommer fra CIMESTRA studiet. De havde ved behandlingsstart en høj værdi af sPD-1, der faldt under behandlingen. Vi viste også, at koncentrationen af sPD-1 korrelerede med IgM-RF og ACAP.

Dette resultat er meget forventeligt, fordi follikulære T-celler netop er involveret i optimeringen af immunresponset og dermed dannelse af immunologisk hukommelse -her målt ved IgM-RF og ACPA. 

Vi observerede, at der var meget stor individuel variation i ændringen af sPD-1 i de første 9 måneder af behandlingen. En given RA patient kunne have stigende niveauer, mens en anden havde faldende. For at tage højde for denne individuelle udvikling lavede vi en ratio  mellem sPD-1 koncentrationen ved tiden 0 måneder og 9 måneder (sPD-1 ratio 9/0). 

Denne ratio korrelerede med DAS28 og HAQ og var også prædikativ for udviklingen i HAQ til 24 måneder. Men meget udsædvanligt viste det sig, at sPD-1 ratio 9/0 var negativt relateret til udviklingen i leddestruktion målt ved røntgen (Total Sharp score (TSS)). Det vil sige, at nogle RA patienter havde stigende sPD-1 i plasma fra 0 til 9 måneder – det betød en dårlig udvikling målt via DAS28/HAQ, men en nedsat udvikling i leddestruktionen målt via TSS. Denne association tiltog i styrke år for år op til 5 år efter behandlings start. Vi har hermed et biologisk mål, der er ligefremt  koreleret til DAS28 og HAQ men omvendt korreleret til TSS. 

Det betyder, at vi kan identificere RA patienter med en lav DAS28 og HAQ, men med høj risiko for udvikling af leddestruktioner op til 5 år frem i tiden. 

Jeg har valgt det ovenstående studie af mange årsager. Det er altid interessant, når resultaterne går mod strømmen, og med sPD-1 viser vi, at der ikke altid er sammenhæng mellem sygdomsaktivitet og leddestruktion. Vi har i årevis vidst, at ikke alle RA patienter med lav sygdomsaktivitet beskyttes mod udvikling i leddestruktion. Med sPD-1 ratio 9/0 kan vi nu identificere, med en vis grad af sikkerhed, dem det går godt, og dem det går skidt. Undersøgelsen egner sig dog ikke umiddelbart til rutine brug da en ”ratio” altid gør målinger komplicerede i dagligdagen. 

For det andet viser vores fund, at der er stor forskel på, hvordan immunsystemet opfører sig hos ny-konstateret RA, modsat kronisk RA. Meget tyder på, at der eksisterer et ”window of opportunity”. I BEST studiet kunne en stor del, specielt dem der startede tidligt med behandlingen, ophøre med deres immundæmpende behandling, uden deres RA vendte tilbage(3). Det tyder på, at der eksisterer en periode hvor det stadig er muligt at ”fjerne”  sygdommen. Problemet for os er at identificer hos hvem og hvornår, dette vindue eksisterer. Der er altså brug for en biologisk markør, for hvornår ”window of opportunity” er til stede, eller i det mindste hvornår man kan opnå reversibilitet på behandling.  Her mener vi, at identifikation af hvad vi kalder ”mekaniske biomarkører”, der afspejler de tidligste dele af antigengenkendelsen, kan være en stor hjælp. Denne skelnen mellem de almindelige biomarkører, som CRP, og mekaniske biomarkører er væsentlig. Plasma CRP hænger sammen med sygdomsaktivitet, men har så vidt vi ved, ikke indflydelse på sygdommens udvikling. CRP afspejler især IL-6 aktivitet, samt til dels TNF og IL-1, og den korrelerer derfor specielt godt til sygdomsaktivitet i de kroniske faser af sygdommen. Mekaniske biomarkører har modsat direkte indflydelse på den immunologiske proces. Undersøgelser af disse kan derfor bidrage til at være hypotesedannende for, hvad der driver immunsystemet på et givent tidspunkt. Vores studie svarer dog ikke på, hvordan PD-1 er involveret i leddestruktionen, og hvad dets rolle er i samspillet mellem T-celler, osteoblaster og osteoklaster. 

For det tredje er prøverne fra CIMESTRA, et stort landsdækkende studie på RA. Kombinationen af en unik biobank med mange kliniske data, hvor patienterne er fulgt i mere end 5 år, giver mulighed for at spore den kliniske betydning af mekaniske biomarkører. For at disse mekaniske biomarkører skal give mening, er sikre kliniske data, med specielt tidssammenhæng fra hvornår sygdomme starter, væsentlige.

I Danmark har vi mulighed for at undersøge sammenhængen mellem biologi og sygdom. DANBIO blev i sin tid etableret som en sikkerhedsdatabase, men har vist sin store værdi som en forskningsdatabase. De store nationale kliniske studier som CIMESTRA og OPERA har bekræftet muligheden for undersøgelsen af mekaniske biomarkører med store klinikske opfølgninger. Det leder derfor frem til, at vi har brug for endnu mere systematik i form af større biobanker. Dette vil muliggøre opdagelse af nye og usædvanlige sammenhænge og indsigt i hvad der driver autoimmune sygdomme.

Med disse biobanker vil vi også have en fast platform til at rekruttere unge usædvanlige talenter, med evner og drive til at tænke anderledes. Vi må acceptere, at behandlingen med anti-TNF, på trods af dets revolution af behandlingen af inflammatoriske artritter, ikke giver blivende remission ved RA, eller ændrer syndesmofyt udviklingen hos spondylitis.

Der er derfor et stort behov for at se anderledes på disse sygdomme. En systematisk undersøgelse af mekaniske biomarkører vil derfor være uvurderlig for fremtidig reumatologisk forskning i Danmark. 

Endelig egner disse undersøgelser sig fortrinligt til internationale samarbejder. Jeg synes derfor, vi bør have en helt klar international strategi i DRS. Vi har alle muligheder, hvis vi tænker lidt strategisk og sikrer placering af vores unge forskere i internationale sammenhænge. Det vil på sigt give os mere viden, bringe international forskning til Danmark og sikre større indflydelse for danske reumatologer internationalt. 

Referencer 

1. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. N Engl J Med. 2013; 369: 134-44. 

2. Increased soluble Programmed Death 1 (sPD-1) is associated with disease activity and radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Stinne Ravn Greisen, Tue Kruse Rasmussen, Kristian Stengaard-Pedersen, Merete Lund Hetland, Kim Hørslev-Petersen, Malene Hvid, Bent Deleuran. Scandinavian Journal of Rheumatology. [Epub ahead of print]

3. The BeSt way of withdrawing biologic agents. Allaart CF, Lems WF, Huizinga TW. Clin Exp Rheumatol. 2013; 31: 14-8

Copyright 2013 Dansk Reumatologisk Selskab